Mikkelsen sinh ra ở Østerbro, Copenhagen, là con thứ hai trong gia đình. Mẹ là Bente Christiansen - một y tá, ba là Henning Mikkelsen - một nhân viên ngân hàng và viên chức công đoàn. Ông có một người anh trai Lars Mikkelsen, cũng là một diễn viên.[4]

Từ khi còn trẻ, ông luôn ước mơ sẽ trở thành một vận động viên thể dục, muốn theo đuổi thể thao. Nhưng sau đó lại học khiêu vũ tại Balettakademien (học viện múa ba lê) ở Gothenburg, nơi giúp ông thông thạo tiếng Thụy Điển[5]. Trong sự nghiệp nhảy múa của mình, Mikkelsen gặp biên đạo múa Hanne Jacobsen, người mà ông đã kết hôn năm 2000. Ông là một vũ công chuyên nghiệp gần một thập niên cho đến khi rời bỏ nó để nghiên cứu kịch tại Trường Nhạc kịch Århus vào năm 1996 và bắt đầu sự nghiệp diễn xuất.[6][7]

Trong một cuộc phỏng vấn với The Independent, Mikkelsen cho biết: "Sự thật là tôi chưa bao giờ muốn trở thành một vũ công cả. Tôi rất thích nhảy, nhưng đó không phải một ước mơ. Tôi không thích thú lắm cái đẹp từ việc nhảy múa, nhưng tôi yêu cái chất biểu diễn trong đó. Và tôi bỗng nhiên nảy ra ý tưởng: "Sao mình không tập trung hẳn vào diễn xuất nếu đó là thứ mà mình thực sự yêu thích?". Đó là một thời kỳ quá độ chậm chạp. Nhưng sau đó tôi vẫn đăng ký vào trường học diễn xuất, học tập ở đó 4 năm, rồi tốt nghiệp trong những năm đầu của tuổi 30."[8]